תרופות פסיכיאטריות: מאזן הגן עדן-גיהינום (חלק ג')
הטרגדיה הגדולה במדע –
הרס תיאוריה יפה
על ידי עובדה מכוערת.
- עמנואל טומאס הוקסלי - 1870.
אם לא קראתם את שני החלקים הראשונים של סדרה זו, אני ממליץ שתעשו כן כעת: לחלק א', לחלק ב'
האם תיאוריית הנוירוטרנסמיטרים נכונה?
לעתים קרובות מסביר פסיכיאטר למטופל שלו, שמחלת הנפש שלו מבטאת איזון לקוי של חומרים במוחו, והתרופה המוצעת "מתקנת" את הפרת האיזון הזו. זאת ועוד, היות שגוף המטופל, ללא התערבות חיצונית פגום מבחינת ייצור הנוירוטרנסמיטרים, המטופל יצטרך ליטול את התרופה לתקופה ארוכה, אם לא אף במשך כל חייו. מקובל לומר למטופל, שזה בדיוק כמו שחולה סוכרת חייב לקבל זריקות אינסולין. לחולה סכיזופרניה יש כמות גדולה מדי של דופאמין. לסובל מדיכאון יש כמות קטנה מדי של סרוטונין. אצל מי שסובל מחרדות, חסר גאבא. התרופות – אנטי-פסיכוזות לסכיזופרנים, נוגדי דיכאון למדוכאים ובנזודיאזפינים לסובלים מחרדות – מעניקות את הפעולה המאזנת בכל מחלה ומחלה. זהו סיפורה של הפסיכיאטריה הקונבנציונלית, ועל כך בנוי עולמם של בעלי המקצוע העוסקים בה. וגם של חברות התרופות.
אבל... מעולם לא הוכח שקיימת הפרת איזון של נוירוטרנסמיטרים בקרב חולי נפש מכל הסוגים.
שלא כמו האינסולין לסוכרת, התרופות הפסיכיאטריות לא פותחו לאחר התגלותן של הפרות איזון בכימיקלי המוח, אלא באקראי. רק לאחר שחומר נכנס לשימוש כתרופה, התגלתה דרך פעולתו, ורק לאחר שהתגלתה דרך פעולתו, פותחה התיאוריה של הפרעת האיזון הכימי כגורם המחלה.
התרופות האנטי-פסיכוטיות
התרופה הפסיכיאטרית הראשונה, תוראזין (כלורפרומאזין), היא בת משפחה של כימיקלים בשם פנותיאזינים. אלה פותחו לראשונה כצבעים כימיקליים בשנת 1883. אחר כך, מדענים ניסו לפתח פנותיאזין שיהיה רעיל למיקרוב שגורם למחלת המלריה, ותוך כדי כך גילו שיש לחומרים אלה תכונה אנטי-היסטמינית. בשנת 1949, כירורג צרפתי בשם לבורי נתן את החומר לכמה פציינטים, וגילה שמעבר לפעולה אנטי-היסטמינית, הוא גרם ל"שקט אופורי... הפציינטים הם רדומים ומנומנמים, ועל פניהם מבט רגוע ומנותק." משם, הייתה הדרך קצרה לפיתוחו של התוראזין, שהתקבל בבתי החולים לחולי נפש במהירות החל משנת 1952, כי הוא השתיק במידה ניכרת את המחלקות. הַאמינו או לא, הכלי שבו נעשה שימוש למדידת ההצלחה של תרופה זו, היה מדד הרעש! מחלקה שקטה = טיפול מוצלח. הרופאים ידעו אז, שאין הם מטפלים בשורש המחלה, אלא בתסמינים בלבד.
אז מה עם דופאמין? תפקידו כנוירוטרמסמיטר הוכר רק שש שנים לאחר מכן, בשנת 1958, למרות שהוא הוכר עשרות שנים לפני כן כחומר מוצא לנוראפינפרין. בשנת 1967, הציע ג'ק ואן רוסום, מדען הולנדי, לראשונה את התיאוריה, שבקרב סכיזופרנים קיים עודף של דופאמין. על מה הוא התבסס? על תופעות הלוואי השליליות של התוראזין, שהיו דומות להפליא לתסמינים של מחלת פרקינסון! שנים לפני כן, גילו חוקרים שאצל חולי מחלת פרקינסון קיים חוסר בדופאמין. מחלה זו מאופיינת ברעידות, בקשיחות שרירים ובקושי בהליכה. כאשר תופעות אלו הופיעו בקרב נוטלי התוראזין, הם הבינו שתרופה זו חוסמת את הדופאמין. סוף סוף, בשנת 1975, החוקרים סניידר וסימאן זיהו שני סוגים של קולטני דופאמין, ומצאו שהתרופות האנטי-פסיכוטיות חסמו 70-90% מקולטנים אלו. אבל שימו לב: אם רמת הדופאמין אצל חולה סכיזופרניה הייתה גבוהה מלכתחילה, התרופה הייתה מורידה אותה לרמה מאוזנת, ללא הופעתן של תופעות לוואי דמויות פרקינסון, השכיחות ביותר בקרב נוטלי תרופות אלו. תופעות אלו הנן עדות לכך, שהרמה של הדופאמין יורדת לרמה נמוכה מדי, לא לרמה נורמלית. לא ניתן לומר שתופעות אלו מופיעות עקב מינון גבוה מדי של התרופות, כי הן מופיעות במידת חריפות זו או אחרת אצל כל מי שנוטל את התרופות.
כמה שיצרני התרופות האנטי-פסיכוטיות ניסו להוכיח שקיימת רמה גבוהה של דופאמין בקרב סכיזופרנים, הם לא הצליחו. אין דרך ישירה למדוד את רמת הנוירוטרמסמיטרים במוח פעיל, אלא ישנה רק דרך עקיפה לעשות זאת. אחד מתוצרי הפירוק של דופאמין נקרא חומצה הומוונילית (homovanillic acid – HVA). על ידי מדידת חומר זה בנוזל הדם, ניתן להעריך כמה דופאמין קיים במוח. אם הסכיזופרניה הייתה תוצאה של רמה גבוהה של דופאמין, היינו מצפים לגלות שבדמם של החולים ישנה רמה גבוהה יותר של חומצה הומוונילית, מאשר בדמם של האנשים בקבוצת ביקורת בריאה. מאז ועד היום, לא נמצא כל הבדל כזה.
החוקר מלקולם בויארס מדד את רמות ה-HVA בנוזל המוח של חולי סכיזופרניה שלא קיבלו תרופות, וכתב: "ממצאינו אינם מספקים ראיות נוירוכימיות עבור גירוי יתר במערכת הדופאמין1", ודיווח דומה הגיע מרוברט פוסט2. בכיוון מחקרי אחר, גם נתיחה אחרי המוות של מוחות סכיזופרנים שמעולם לא קיבלו תרופות, לא מצאה כל תכולת דופאמין חריגה. בשנת 1982, ג'ון הראץ מאוניברסיטת קליפורניה סקר את כל המחקרים בנושא, וסיכם: "הממצאים אינם תומכים בנוכחות רמות גבוהות של דופאמין במוחות של חולי סכיזופרניה שלא קיבלו טיפול תרופתי.3"
להמשך ה"הרס של תיאוריה יפה על ידי עובדה מכוערת", ניסו החוקרים דרך אחרת, באומרם שאולי רמת הדופאמין אינה חריגה בקרב סכיזופרניים, אבל ייתכן שלחולים אלו ישנה רגישות חריגה לדופאמין בגלל ריבוי הקולטנים שלו. כאן נמצא דבר מעניין ומשמעותי ביותר: בבדיקות מכמה סוגים, בקרב חולים ללא תרופות, מספר הקולטנים לא נמצא שונה מהנמצא בקרב אנשים בריאים, אבל בקרב חולים שקיבלו תרופות, מספר הקולטנים אכן היה גבוה!4,5,6 זאת אומרת, התרופות גורמות לעלייה במספר הקולטנים לדופאמין. במשמעות של ממצא זה נדון במאמר המשך, אבל ארמוז לכם שזוהי עובדת מפתח בהבנת התרופות הפסיכיאטריות ובהכרעת מאזן הגן עדן/גיהינום שלהן. חוקרים ופסיכיאטרים מובילים, כולל לא פחות ממנהל מכון לבריאות הנפש הלאומי של ארצות הברית (NIMH), סטיב היימן, שללו כגורם לסכיזופרניה כל אי סדירות במערכת הדופאמין: "אין כל ראיה משכנעת שפגם במערכת הדופאמין מהווה גורם משמעותי לסכיזופרניה".7 בחיפושיי, לא מצאתי אף חוקר הטוען אחרת.
ראוי לציין, לפני שנמשיך לדון בתרופות אחרות, שהתרופות לסכיזופרניה מ"הדור השני", הכולל תרופות רבות כמו זפרקסה, גאודון ורספרדל, פועלות על מערכות של נוירוטרנסמיטרים נוספים לדופאמין. תרופות אלו אמורות להיות בטוחות ויעילות יותר, אבל קביעה זו מוטלת בספק. גם אם נניח שהן פחות גורמות לפרקינסון מדומה, יש להן בעיות קשות משלהן, כמו שיבוש בחילוף החומרים הקשור להשמנה, מחלות לב וסוכרת. בכל אופן, אין הן נרשמות בעקבות אבחון של תופעה ביוכימית ברורה ונמדדת מראש, אלא הפסיכיאטרים בוחרים אותן על פי מחקרים השוואתיים בין תרופות ועל פי ניסיונם האישי. כדאי לפסיכיאטרים וגם למטופליהם שיזכירו את האזהרה של הפסיכיאטר פרסונס משנת 1955: "עלינו לזכור שאין אנו מטפלים במחלות באמצעות תרופה זו (כלורפרומזין), אלא אנו משתמשים בחומר נוירופרמקולוגי כדי ליצור אפקט ספציפי." אם הפסיכיאטרים היו מכירים בעובדה זו ומודים בכך, אולי הם היו פתוחים יותר לרעיונות חדשים, ואולי הם היו פחות משתמשים בכוח הכפייה הניתן להם על פי חוק.
כדי לא להסתבך בפלפולים יותר ארוכים מהנ"ל, אשאל שאלה פשוטה: אם התרופות לסכיזופרניה טובות ויעילות ומתקנות מוחות כמו אינסולין לחולי סוכרת, למה המחלקות בבתי החולים לחולי נפש ממשיכות להיות מלאות בחולים כרוניים, הסובלים מגיהינום עלי אדמות?
תרופות נגד דיכאון – סיפור דומה
בשנת 1951, כימאים מחברת התרופות הופמן-לה רוש סינטזו יחד שתי תרכובות, איסוניאזיד ואיפרוניאזיד, המבוססות על חומר בשם הידראזין, ששימש כדלק לטילים גרמניים במלחמת העולם השנייה. אלו נמצאו יעילות בקטילת החיידקים שגורמים למחלת השחפת. כאשר הופצו דיווחים שהחולים בשחפת חשו עלייה במצבי רוחם, ואפילו רקדו בחדריהם, חברת התרופות החלה לשווק את האיסוניאזיד ואת האיפרוניאזיד בתור "מעלי אנרגיה" (אנרגייזר). הפעם הראשונה שבה הוזכר המושג "נוגדי דיכאון", הייתה בשנת 1959, בכתבה של הנוי יורק טיימס. כמה שנים לאחר מכן, גילו החוקרים שאיסוניאזיד מעכב את הספיגה החוזרת של סרוטונין מתוך הסינפסה, ואיפרוניאזיד מעכב את האנזים שמפרק את הסרוטונין בסינפסה (MAO) ומאפשר את המשך פעולתו. הממצאים אפשרו את הכללת הדיכאון, יחד עם הסכיזופרניה, כמחלות של מערכות הנוירוטרנסמיטרים. הסכיזופרניה הנה תסמין של עודף בדופאמין, והדיכאון הוא תסמין של חוסר בסרוטונין.
בדומה לחומצה ההומוונילית שבדופאמין, גם לסרוטונין יש חומר פירוק שניתן למדוד בנוזל הדם. אם נוכל להוכיח שחומר זה, הנקרא חומצה 5-הידרוקסיאינדול אצטית (5-HIAA), נמצא ברמות נמוכות בדם של מדוכאים, בהשוואה לרמתו בקרב אנשים "בריאים", נוכל לומר אז שרמת הסרוטונין מהווה גורם יסוד לדיכאון. שוב, כל הניסיונות של החוקרים למצוא הקבלות כאלו נכשלו, ותיאוריית הקשר בין דיכאון לסרוטונין הלכה ודעכה. מה שהחיה מחדש את התיאוריה, היה המחקר של מריה אסברג השוודית בשנת 1975. 8 אסברג ועמיתיה גילו ש-20 מתוך 68 – קרוב ל- 30% מהסובלים מדיכאון – סבלו מרמות נמוכות של 5-HIAA, דבר שהביא לסיכום, האומר שייתכן שישנה "תת-קבוצה ביוכימית בקרב הפרעה דיכאונית, המאופיינת בהפרעה במערכת הסרוטונין." למרות העובדה שתוצאות אלו אינן מרשימות במיוחד, בכל אופן המחקר העניק תאוצה מסוימת לתיאוריה. מאוחר יותר, בחינה מעמיקה יותר של הנתונים של אסברג גילתה שהדיווח שלה היה, כנראה, תוצאה של תקוות שווא. גם בקרב קבוצת ההשוואה, האנשים הבריאים, נמצאו רמות נמוכות של 5-HIAA בקרב 25% מהם. בנוסף לכך, בקרב הדיכאוניים היו 25% עם רמות גבוהות של חומר זה, ובסך הכול, ההתפלגות של רמות ה-5-HIAA בקבוצת הדיכאון הייתה כמעט זהה להתפלגות בקבוצת הבריאים. זאת אומרת, המחקר הצליח רק להוכיח שאין שום בסיס לקביעה שהפרעה בסרוטונין גורמת לדיכאון. באמת, ציין רוברט ויטקר בספרו, שהחוקרים יכלו באותה מידה להסיק שרמות גבוהות של סרוטונין קשורות לדיכאון, קביעה שיכלה לתמוך בממצאים של חוקרים יפניים, שהסיקו שייתכן שהדיכאון נגרם על ידי "עודף של סרוטונין במרווח הסינפטי".9
ההצלחה המסחרית של הפרוזאק ושל כל התרופות מעכבות הספיגה החוזרת של הסרוטונין (SSRI) הביאה בעקבותיה לסבב נוסף של מחקרים, אך התוצאות לא השתנו. כנראה, המסקנה היחידה ההגיונית בכל הנושא היא, שאין לחפש את הדיכאון בסינפסות, אלא במקומות אחרים. (אולי בנשמה???)
המחלוקת בין אלו הטוענים שהדיכאון קשור לחוסר סרוטונין לאלה האומרים שלא, אינה מחלוקת מדעית, אלא מחלוקת בין המדע לבין הפרסומת. אפילו מדענים של חברת אלי לילי, יצרנית הפרוזאק, הבינו היטב שהתרופה שלהם אינה מאזנת הפרעה, אלא גורמת להפרעה בפעילות הנורמלית של מערכת הנוירוטרנסמיטרים. האם להפרעה זו יש הכוח לעזור לאנשים לצאת מדיכאון? האם מאזן הגן עדן/גיהינום – זאת אומרת, המאזן בין התועלת לנזק – הנו חיובי או שלילי? אלה שאלות אחרות, ונדון בהן מאוחר יותר, במאמר המשך לסדרה.
הגאבא והבנזודיאזפינים
שלא כמו הדופאמין והסרוטונין, שמגרים את תאי העצב ומציתים אותם, הגאבא (שם מלא: חומצה גאמא-אמינובוטירית) הוא נוירוטרנסמיטר עם מסר מעכב. תא עצב (נוירון) שמקבל את מסרו, "יורה" בצורה אטית יותר או מפסיק זמנית את פעולתו. לרוב תאי העצב יש קולטנים לגאבא, ולכן להמשיל את הגאבא כבלמים של המוח. תרופות מסוג בנזודיאזפין – וליום, לוריוון, קלונקס, קסנקס ועוד – נקשרות לקולטני הגאבא ומפעילות אותם כמו הגאבא עצמו. האפקט של תרופות אלו נקרא במונח האופטימי, מרגיע, והן נרשמות על ידי הרופאים עבור הסובלים מחרדות ופאניקה.
הבנזודיאזפין הראשון, ליבריום, התגלה באופן מקרי, ונכנס לשימוש בשנת 1960. יורשו, הווליום, היה התרופה הנמכרת ביותר בעולם בין השנים 1968-1981. הגילוי שהבנזודיאזפינים משפיעים על מערכת הגאבא, התרחש בשנת 1976, ומעולם לא נמצא שיש לסובלים מחרדות ופאניקה שיבוש במערכת זו לפני נטילת התרופות. (אני מקווה שהבנתם את הרמז: אחר כך יש שיבוש אמיתי.)
האם הבנזודיאזפינים יעילים? אין ספק שהנוטלים אותם מרגישים את ההשפעה שלהם באופן מידי, ולרוב, התרופה מביאה מרגוע לצערם במשך זמן קצר. אחר כך מתחילות הצרות – התמכרות קשה ותופעות לוואי קשות עד הרס איכות החיים. לזה אקדיש פרק בסיפור המתמשך הזה על מאזן הגן עדן/גיהינום של התרופות הפסיכיאטריות. בכל זאת, היות שיעבור זמן מה עד שאספיק לכתוב על הנושא ולהוציאו לאור לקוראים, מוטלת עליי החובה לומר את דעתי גם עכשיו: אם הרופא או הפסיכיאטר שלכם או של האהובים שלכם מציע את אחת מתרופות הבנזודיאזפינים, ואם המצב אינו חמור מאוד, יש לומר בצורה חד-משמעית: לא! בעולם הזה לא קל לאף אחד. מוטב להתמודד עם החיים כמו שהם ולא לקחת סמים.
סיכום
מצאנו שהתרופות הפסיכיאטריות אינן מתקנות שום שיבוש במערכות הנוירוטרנסמיטרים במוח. דבר זה אינו המצאה שלי או של הרפואה החלופית, ה"טבעית", אלא מסקנה ברורה של כל המדענים שעסקו בנושא בצורה בלתי תלויה במשך כחמישים שנה. (יש לציין שרופאים, לרוב, אינם מדענים, אלא בעלי מקצוע העוסקים במלאכה.)
בכל זאת, לציבור מוצג סיפור אחר לגמרי. היות שחייבים להצדיק את השימוש הנרחב מאוד והרווחי ביותר בתרופות הפסיכיאטריות הפועלות על המוח, וכדי להצדיק את עצם קיומה של השיטה המקובלת של הפסיכיאטריה המודרנית, הפסיכיאטרים עדיין מספרים בפשטות למטופליהם, שקיים במוחם חוסר איזון כימי, ושהתרופות מאזנות את הכימיקלים במוח. מסתבר שהפסיכיאטרים עצמם מאמינים בזה, או לפחות משתדלים מאוד להאמין בזה, בלית ברירה, כי אין להם הסבר אחר, ואין להם גם הרבה כלים אחרים לעבוד איתם. הם מחזיקים באמונתם, למרות שברור לכולם שהם אינם מצליחים ממש לרפא כמעט אף סכיזופרן אחד, אם בכלל, שאנשים ממשיכים לא להיות שמחים, שאנשים חרדתיים ממשיכים להיות חרדים – ש"מאזן הגן עדן/גיהינום" של התרופות הפסיכיאטריות אינו מוטה בבירור לצד החיובי, המועיל, ושנוסף על הסבל של עירורים נפשיים, התרופות גורמות לתופעות לוואי קשות, בזמן שהן מעניקות הקלה חלקית בלבד ולמשך זמן קצר.
עד כאן, המאמרים בסדרה זו היו בעיקר הסברים הדרושים להבנת הנושא לעומקו. במאמר הבא, נעסוק ישירות במאזן הגן עדן/גיהינום של התרופות למוח.
M. Bowers' "Central dopamine turnover in schizophrenic syndromes," Archives of General Psychiatry 31 (1974):50-54.
2. R. Post, "Cerebroospinal fluid amine metabolites in acute schizophrenia, "Archives of Beneral Psychiatry 32 (1975): 1063-68.
3. J. Haracz, "The dopamine hypothesis: an overviw of studies with schizophrenic patients," Schizophrenia Bulletin 8 (1982): 438-58.
4. D. Burt, "Antischizophrenic drugs: chronic treatment elevates dopamine receptor binding in brain", Science 196 (1977): 326-27.
5. M. Porceddu, "[H]SCH 23390 binding sites increase after chronic blockade of d-1 dopamine receptors," European Journal of Pharmacology 118 (1985): 367-70.
6. A. MacKay, "Increased brain dopamine and dopamine receptors in schizophrenia," Archives of General Psychiatry 39 (1982) : 991-7.
7. S. Hyman and E. Nestler Molecular Neuropharmacology, (New York: McGraw-Hill, 2002), 392: "There is no compelling evidence that a lesion in the dopamine system is a primary cause of schizophrenia".
8. M. Asberg, "Serotonin depression: A biochemical subgroup within the affective disorders", Science 191 (1976): 478-80; and M. Asberg, "5-HIAA in the cerebrospinal fluid," Archives of General Psychiatry 33 (1976): 1193-97.
9. H. Nagayama, (Postsynaptic action by four antidepressive drugs in an animal model of depression," Pharmacology Biochemistry and Behavior 15 (1981): 125-30.
